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Transition Networks Computational Methods for the Comprehensive Analysis of Complex Rearrangements in Proteins
Noé, Frank

HaupttitelTransition Networks Computational Methods for the Comprehensive Analysis of Complex Rearrangements in Proteins
TitelzusatzComputational methods for the comprehensive analysis of complex rearrangements in proteins
AutorNoé, Frank
Seitenzahl125 S.
Freie SchlagwörterProtein; Konformationsänderung; Graphentheorie; Netzwerk
DDC500 Naturwissenschaften und Mathematik
Auch erschienen in
ZusammenfassungStrukturelle Umordnungen sind essenziell für die biologische Funktion von Proteinen. Bei solchen Umordnungen handelt es sich oft um komplexe
Zustandsübergänge, die durch eine Vielzahl von Pfaden durch einen
hochdimensionalen Konformationsraum charakterisiert sein könen. Bisher
sind keine Experimente verfügbar, die mögliche Mechanismen solcher
Übergänge identifizieren könen. Direkte Computersimulationen der
Proteindynamik sind dazu ebenso ungeeignet, da die gegenwärtig erreichbare
Simulationszeit mehrere Größenordnungen unter der typischen Zeitdauer
komplexer Übergänge liegt. In dieser Arbeit wird ein Divide-and-Conquer
Ansatz basierend auf Transition Networks (TN) vorgestellt. Ein TN
ist ein gewichteter Graph, welcher die experimentell bestimmten End-zustände
durch ein dichtes Netzwerk von Teilübergängen (der Kanten) über Zwischenzustände
niedriger Energie (der Knoten) verbindet.
Es wird gezeigt, wie die Generierung und Analyse von TN, die bisher
nur für kleine Polypeptide mölich war, für Proteine durchgefürt
werden kann. Zur Erzeugung der TN Knoten wird eine effiziente hierarchische
Methode entwickelt. Diese generiert eine gleichfömig verteilte Menge
von Protein-Konformationen in einem für den Zustandsüergang relevanten
konformationellen Unterraum. Die Bestimmung der TN Kantengewichte
ist sehr berechnungsaufwändig. Hierzu wird ein graphentheoretischer
Ansatz vorgestellt, der es ermöglicht, globale Netzwerkeigenschaften
zu bestimmen, wobei lediglich die Werte einer kleinen Untermenge von
Kantengewichten tatsächlich ermittelt werden müssen. Auf diesem Ansatz
basierend werden Algorithmen angegeben, welche die besten Pfade des
Übergangs sowie die Energiegrate zwischen den Endzuständen berechnen.
Die hier vorgeschlagene Vorgehensweise wird auf den konformationellen
Schalter des Proteins Ras p21 angewandt. Die 32 besten Übergangspfade
mit Raten-bestimmenden Energiebarrieren von bis zu 15 kcal/mol über
dem besten Pfad werden ermittelt. Weiterhin werden die zwei wichtigsten
Energiegrate zwischen den Endzuständen bestimmt. Diese sind jeweils
mit der Umordung der Switch I und Switch II Bereiche im Protein assoziiert.
Basierend auf den Ergebnissen werden drei konkurrierende Mechanismen
für den Übergang von Switch I identifiziert. In all diesen Mechanismen
bewegt sich die Seitenkette von Tyr32 unterhalb des Proteinrückgrates,
danach erfolgt der Raten-bestimmende Übergang von Switch II. Die Entfaltung
der Switch II Helix folgt in allen möglichen Pfaden einem ähnlichen
Muster und verläft vom N-terminalen zum C-terminalen Ende hin. Trotz
dieser Gemeinsamkeiten unterscheiden sich die zugänglichen Übergangpfade
hinsichtlich der genauen Abfolge und der detaillierten Realisierung
der konformationellen Ereignisse. Dies zeigt, dass komplexe Zustandsübergänge
in Proteinen tatsächlich durch strukturell verschiedene Pfade realisiertwerden können.
Wie die Anwendung auf Ras p21 demonstriert, könen die hier vorgestellten
Methoden dazu dienen, sehr komplexe Mechanismen in Proteinen, unabhängig
von deren Zeitdauer, aufzuklären. Dies ist ein signifikanter methodischer
Fortschritt im Bereich der molekularen Biophysik.
Dokumente
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Fachbereich/EinrichtungExterne Anbieter
Erscheinungsjahr2006
Dokumententyp/-SammlungenSonstige Veröffentlichungen
SpracheEnglisch
Rechte Nutzungsbedingungen
Erstellt am09.11.2012 - 10:47:28
Letzte Änderung09.11.2012 - 10:49:00
 
Statische URLhttp://edocs.fu-berlin.de/docs/receive/FUDOCS_document_000000014411
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