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Analysis of the applicability of iPS cell-based approaches to bypass senescence and to re-establish rejuvenation features in human MSCs from aged individuals
Megges, Matthias

Main titleAnalysis of the applicability of iPS cell-based approaches to bypass senescence and to re-establish rejuvenation features in human MSCs from aged individuals
Title variationsAnalyse der Anwendbarkeit von iPS-Zell-basierten Techniken zur Umgehung zellulärer Seneszenz und zur Verjüngung von Merkmalen der Alterung in MSCs von Spendern hohen Alters
Author(s)Megges, Matthias
Place of birth: Berlin
1. RefereeProfessor Dr. James Adjaye
Further Referee(s)Professor Dr. Petra Knaus
Keywordsinduced pluripotent stem cell; mesenchymal stromal cell; ageing; reprogramming; rejuvenation; senescence; iPS-cell-derived MSCs
Classification (DDC)576 Genetics and evolution
SummaryDie Zellexpansion und Anwendbarkeit von primären humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSCs) unterliegen Einschränkungen aufgrund ihrer Alterung. Durch Umwandlung in induziert pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) kann dies umgangen werden. iPS-Zellen besitzen die Fähigkeit der Selbsterneuerung ohne Seneszenz und haben Potential als Quelle von hMSC-ähnlichen Zellen (iMSCs). Aktuelle Studien zeigen den Erhalt von Zelltyp-spezifischen Genexpressionsmustern in iPS-Zellen, während molekularer Alterungsprozesse in einen verjüngten Zustand versetzt werden. Ob Alterungsmerkmale in iMSCs und iPS-Zellen aus hMSCs erhalten bleiben, ist nicht ausreichend bekannt. Eine Aufklärung dieser Aspekte in iPS-Zellen und iMSCs aus hMSCs älterer Spender ist daher für eine sichere Anwendung notwendig. Diesbezüglich vergleicht diese Arbeit Alterungsmerkmale in hMSCs aus dem fetalen Oberschenkelknochen (Isolation 53 Tage nach Empfängnis) und in hMSCs älterer Spender (Isolation im Alter von 60-74 Jahren) vor und nach der Induktion von Pluripotenz und der Differenzierung zu iMSCs. Reprogrammierung von hMSCs unterschiedlichen Alters zu iPS-Zellen zeigte eine Verminderung der Reprogrammierungseffizienz. iPS-Zellen konnten aus fetalen hMSCs mittels viraler und nicht-viraler Methoden und aus hMSCs eines älteren Spenders nicht-viral hergestellt werden. Ebenfalls konnten iMSCs aus iPS-Zellen der verglichenen Altersgruppen hergestellt werden. Die Identität und Funktionalität primärer hMSCs und entsprechender iPS-Zellen und iMSCs konnte unabhängig vom Alter belegt werden. Eine vergleichende Analyse von Alterungsprozessen und Genexpressionsmustern deutete auf altersbedingte Unterschiede in der Seneszenz und oxidativen Stress in primären hMSCs hin. Nach der Induktion von Pluripotenz konnten diese Alterungsmerkmale nicht nachgewiesen werden. Zum Beispiel wurden der Energie- und Glutathion-Stoffwechsel unabhängig vom Spenderalter verändert. Im Gegensatz dazu wurden Alterungsmerkmale in iMSCs sehr wahrscheinlich wieder aktiviert. Insbesondere wurde das Spenderalter in den Expressionsmustern von solchen Genen widergespiegelt, die eine Rolle in der Seneszenz, der zellulären Antwort auf oxidativen Stress, der Alterung, im Insulin-Signalweg, der Oxidative Phosphorylierung, der Glykolyse, der Adhäsion und dem Zytoskelett spielen. Darüber hinaus deuteten Expressionsmuster von Genen des Glutathion-Stoffwechsels und der DNA-Reparatur einen potentiell verjüngten Zustand in iMSCs aus älteren Spendern an. Diese Studie zeigt, dass das Spenderalter sehr wahrscheinlich einen Einfluss auf Alterungsprozesse in aus hMSCs hergeleiteten iPS-Zellen und iMSCs hat. Daneben deuten die Ergebnisse eine Veränderung bestimmter Alterungsprozesse hin zu einem Zustand jüngeren Alters in beiden Zellarten an. Die weitere Erforschung dieser bisher nicht charakterisierten Prozesse wird helfen, eine auf das Spenderalter zugeschnittene medizinische Anwendung dieser Zellen zu ermöglichen.
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PDF-Datei von FUDISS_thesis_000000103161
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Number of pagesXXV, 244 Seiten
FU DepartmentDepartment of Biology, Chemistry and Pharmacy
Year of publication2016
Document typeDoctoral thesis
Media type/FormatText
LanguageEnglish
Terms of use/Rights Nutzungsbedingungen
Date of defense2016-04-18
Created at2016-10-10 : 08:55:10
Last changed2016-10-10 : 11:39:13
 
Static URLhttp://edocs.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000103161
NBNurn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000103161-2
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