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Analysis of initial efficacy results of a new cytotoxic prodrug, CAP7.1, in adults with therapy refractory solid tumours in a phase I clinical trial
Rohde, Laura

Main titleAnalysis of initial efficacy results of a new cytotoxic prodrug, CAP7.1, in adults with therapy refractory solid tumours in a phase I clinical trial
Title variationsAnalyse der Wirksamkeit eines neuen zytotoxischen Prodrugs, CAP7.1, in einer Phase-I-Studie an Patienten mit therapierefraktären soliden Tumoren
Author(s)Rohde, Laura
Place of birth: Berlin
1. RefereeN.N.
Further Referee(s)N.N.
KeywordsCAP7.1; phase I; etoposid; efficacy; ProVP-16; cytotoxic; chemotherapy; clinical trial; tumour; cancer; prodrug; carboxylesteras
Classification (DDC)610 Medical sciences; Medicine
SummaryZiel dieser Arbeit ist die Analyse und Bewertung der initialen Wirksamkeit von CAP7.1, einer neuen zytotoxischen Substanz, welche kürzlich in einer Phase-I-Studie an Patienten mit therapierefraktären Krebserkrankungen getestet wurde. Maligne Erkrankungen sind eine der führenden Todesursachen weltweit, therapeutische Optionen sind jedoch nach wie vor unzureichend. Ein weit verbreitetes, hoch effektives zytotoxisches Medikament ist Etoposid, welches jedoch aufgrund von systemischer Toxizität und enzymatisch aktivierten Resistenzmechanismen nur begrenzt einsatzfähig ist. CAP7.1 ist ein neu entwickeltes Prodrug von Etoposid, welches durch eine Carboxylesterase (CES) aktiviert wird. Präklinische Daten aus Versuchen an Tieren und verschiedenen Ziellinien (incl. etoposidresistente Zelllinien) zeigten ein verbessertes Nebenwirkungsprofil sowie eine bessere Wirksamkeit.
Anlehnend an Resultate, die bisher in präklinischen Analysen und in Fallbeispielen in Kindern mit Neurofibromatose ist die Hypothese der Arbeit, dass CAP7.1 (in 2-3x höheren Dosen der Etoposide) eine gute Wirksamkeit und Vertäglichkeit bei therapie-resistenten Tumoren im Erwachsenen aufweist.
In diese “open-label” nicht-randomisierte Dosiseskalationsstudie wurden volljährige Personen mit refraktärem malignen Tumorleiden mit angemessener Knochenmarks- und Organfunktion sowie einem ausreichenden Allgemeinzustand eingeschlossen. CAP7.1 wurde in einem Zyklus von 21 Tagen an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Maximum von sechs Zyklen, als jeweils 60-minütige Infusion verabreicht. Die Tumorevaluation erfolgte jeden zweiten Zyklus und wurde nach den RECIST 1.0 Kriterien ausgewertet.
In die Studie wurden 19 Patienten mit verschiedensten Tumorentitäten eingeschlossen, welche in vier Kohorten eingeteilt wurden (Dosierungen von jeweils 45, 90, 150 mg/m²/Tag bis zur maximal tolerierbaren Dosis (MTD) 200 mg/m²/Tag). Das mediane Alter betrug 63 Jahre. Insgesamt wurden 62 Zyklen (Bandbreite: 1-6 Zyklen) verabreicht. Vier Patienten aus der letzten Kohorte vervollständigten dabei die sechs Zyklen. Eine Tumorevaluation konnte bei insgesamt 17 Patienten erfolgen. Eine “partial response” (PR) wurde bei einer bereits mehrfach vorbehandelten Patientin mit Merkelzellkarzinom beobachtet. Bei elf Patienten mit unterschiedlichsten Tumorentitäten konnte eine “stable disease” (SD) erreicht werden, welche bei sechs Patienten mehr als drei Monate anhielt. Zehn Patienten überlebten länger als sechs Monate. Ein Patient mit Gallenblasenkrebs zeigte die längste Überlebenszeit (25 Monate), gefolgt von einem Patienten mit einem CUP (cancer of unknown primary) (Überlebenszeit: 20 Monate).
Da eine initiale Wirksamkeit von CAP7.1 demonstriert werden konnte und die Ergebnisse der Phase-I von CAP7.1 mit anderen Phase-I-Studien bereits zugelassener Substanzen vergleichbar sind, ist eine Weiterentwicklung in klinischen Studien mit verschiedenen Krebsindikationen gerechtfertigt.
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PDF-Datei von FUDISS_thesis_000000100878
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FU DepartmentDepartment of Medicine - Charité - University Medicine Berlin
Year of publication2016
Document typeDoctoral thesis
Media type/FormatText
LanguageEnglish
Terms of use/Rights Nutzungsbedingungen
Date of defense2016-02-26
Created at2016-02-05 : 11:42:23
Last changed2016-02-05 : 11:44:29
 
Static URLhttp://edocs.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000100878
NBNurn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000100878-8
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